細(xì)胞因子風(fēng)暴是什么？

一、 什么是細(xì)胞因子風(fēng)暴？            

細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm syndrome，CSS)，  指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。 現(xiàn)常見(jiàn)于新冠等病毒感染，CAR-T等免疫治療，以及噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等自身炎癥性疾病，可引起組織損傷，全身多器官衰竭，造成嚴(yán)重后果。

二、細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)產(chǎn)生什么影響？

細(xì)胞因子風(fēng)暴一旦出現(xiàn)，由于細(xì)胞因子的過(guò)度分泌，病變部位血管通透性會(huì)增大。這一方面會(huì)導(dǎo)致病變部位的病原體更易進(jìn)入血管，另一方面也會(huì)加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。最終導(dǎo)致身體出現(xiàn)多器官系統(tǒng)的損傷和一系列病理過(guò)程，如高熱、肺炎、休克和呼吸衰竭等，如果救治不及時(shí)，常會(huì)造成病人死亡。

感染相關(guān)的細(xì)胞因子或膿毒癥是全球重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者的主要死亡原因，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年大約造成1100萬(wàn)人死亡。
化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和鼠疫耶爾森菌等感染容易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴。

三、細(xì)胞因子風(fēng)暴的兩條途徑

1. 細(xì)菌通常通過(guò)與模式識(shí)別受體(PRRs)結(jié)合，激活NF-κB信號(hào)通路和IRF3和IRF7通路。

2. 在天然免疫細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥小體的形成，分泌促炎癥因子（IFN-γ, TNF, IL-6, IL-1β, IL-18）。

四、三類(lèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴

--病毒

引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的病毒: 部分甲流病毒、埃博拉、SARS-CoV，SRAS-CoV-2、MERS-CoV等。

細(xì)胞因子：多種細(xì)胞因子，尤其是IFN-γ, TNF-α。

下圖是St. Jude Children’s Research Hospital 2021年在Cell上發(fā)表的關(guān)于SARS-CoV-2感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴（IFN-γ, TNF-α為主），通過(guò)PANoptosis炎癥細(xì)胞死亡（參考閱讀：PANoptosis：焦亡+凋亡+壞死三合一炎癥性細(xì)胞死亡）引起呼吸窘迫和多器官衰竭。并梳理了治療策略。

o 細(xì)胞因子中和抗體

o 細(xì)胞因子信號(hào)通路種JAK1/2 STAT-1抑制劑

o NO抑制劑

o RIPK1抑制劑

o PANoptosis抑制劑

-免疫治療引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴
免疫治療誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞死亡對(duì)消除癌癥至關(guān)重要；然而，它們也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。
CAR-T
大多數(shù)患者在使用CAR-T細(xì)胞治療后獲得臨床緩解，但有相當(dāng)大比例的患者發(fā)生CSS，表現(xiàn)從發(fā)熱、低血壓到缺氧和器官衰竭。并不是所有接受CAR-T細(xì)胞治療的患者都會(huì)發(fā)生CSS，可能與CAR設(shè)計(jì)、潛在的遺傳多態(tài)性等因素相關(guān)。此外，到目前為止，CAR-NK還沒(méi)有CSS相關(guān)報(bào)道。
主要細(xì)胞因子：IL-6、IL-1和IFN-γ。
機(jī)制人們普遍認(rèn)為，這些患者的CSS是由于腫瘤環(huán)境中的CAR-T細(xì)胞激活了旁觀者細(xì)胞，特別是髓系細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞），導(dǎo)致的。

單核細(xì)胞是CAR-T細(xì)胞因子風(fēng)暴IL-1和IL-6的主要來(lái)源（Nat. Med. 24, 739–748）

T細(xì)胞抗體療法

blinatumomab（CD19/CD3 BiTE）治療引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴主要是IL-6、IL-10和IFN-γ，產(chǎn)生細(xì)胞主要是腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

-自身炎癥誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴
基因異常自身炎癥也可導(dǎo)致CSS。原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(pHLH)是單基因CSS的一個(gè)典型例子。
pHLH，也被稱為家族性HLH，是一種罕見(jiàn)的遺傳性免疫失調(diào)疾病，由主要影響嬰幼兒T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞活性的幾種潛在基因突變（PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2）引起。基因突變?cè)斐?/span>APC細(xì)胞清除障礙，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞過(guò)度激活，釋放促炎癥因子，引起全身多器官衰竭。
HLH可以由于感染（特別是EBV）、某些自身炎癥或惡性腫瘤引起，稱為繼發(fā)性HLH(sHLH)，或獲得性HLH。
調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和炎癥小體信號(hào)通路的基因的胚系突變也與CSS相關(guān)。參參與炎癥信號(hào)和細(xì)胞死亡通路的分子的突變或失調(diào)可導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的分泌，參與多種疾病的病理，如家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever）。

總結(jié)：

三類(lèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴：觸發(fā)因素有差異，釋放細(xì)胞和主要效應(yīng)細(xì)胞因子有不同，治療措施有區(qū)別。

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